生命體如何從一個受精卵發(fā)育為完整個體？成體組織在損傷后又如何啟動再生修復(fù)？Wnt信號通路在這些過程中發(fā)揮著核心“開關(guān)”作用。這個“生命開關(guān)”究竟如何被啟動，這一困擾學(xué)界近40年的難題如今有了答案。上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院許文青教授團(tuán)隊首次以高分辨率看清了Wnt信號啟動裝置的三維立體結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)揭示了它的激活機制，為癌癥、組織纖維化等疾病的治療以及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了關(guān)鍵的分子藍(lán)圖。相關(guān)成果5月27日發(fā)表在國際期刊《細(xì)胞》上。

Wnt信號通路掌控著細(xì)胞增殖、遷移、分化與凋亡，通路失調(diào)會引發(fā)發(fā)育缺陷、組織纖維化、代謝紊亂乃至多種癌癥。其中，經(jīng)典通路啟動依賴Wnt信號分子、Fzd受體、LRP5/6共受體形成復(fù)合物，學(xué)界對這套激活機制存在“變構(gòu)激活模型”與“聚集激活模型”兩種假說。

歷時近6年攻關(guān)，團(tuán)隊成功組裝高度穩(wěn)定的Wnt3a-Fzd8-LRP6三元復(fù)合物，并利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，給分子拍下高清立體“寫真”，首次清晰描繪出這個信號體的全貌。影像顯示，2個Wnt3a蛋白形成“雙胞胎”同源二聚體，作為核心骨架；這對“雙生子”中的每一位，都同時牽拉著2個Fzd8受體和1個LRP6共受體，以2∶4∶2比例交聯(lián)成精密單元，直觀證實了“聚集激活模型”為天然真實機制。

研究還揭示了Fzd受體“四聚化”搭建信號放大平臺的機制，解析關(guān)鍵作用界面并鑒定高活性Wnt3a突變體。這相當(dāng)于不僅摸清了開關(guān)的物理線路，還設(shè)計出了更靈敏的“加強版鑰匙”，為相關(guān)疾病治療與再生醫(yī)學(xué)開辟新路徑。

“這一系列發(fā)現(xiàn)，為藥物研發(fā)打開了嶄新的窗口。Wnt/Fzd/LRP三元復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)，讓科學(xué)家得以像看圖紙一般，理性設(shè)計針對Wnt異?；罨嚓P(guān)腫瘤或纖維化疾病的治療藥物，也能據(jù)此開發(fā)用于肺、肝等組織再生和類器官培養(yǎng)的下一代Wnt替代分子?！痹S文青表示。